Till startsida
Göteborgs universitet
Webbkarta
Till innehåll Läs mer om hur kakor används på gu.se

Förklaringsmodell

Vi för fram en möjlig förklaring som på cellnivå visar hur mental uttröttbarhet kan uppstå. Hypotesen bygger på att skallskada eller sjukdom i nervsystemet ger upphov till en neuroinflammation med störning i blod-hjärn barriärfunktionen. Inflammatorisk aktivitet skulle kunna vara ett underlag för bristande kapacitet hos en av hjärnans stödjeceller, astrocyterna, att reglera och understödja nervcellernas glutamatsignalering, en signalering som är av stor betydelse för hjärnans informationsbearbetning och därmed inlärning och minne. Intressant är också att senare års forskning visat att flera andra signalämnen är minskade vid skada och sjukdom i nervsystemet. Dessa signalsystem är dopamin, noradranalin och serotonin, ämnen som har betydelse för koncentrationsförmåga och uppmärksamhet.

Hur sker nervcellssignaleringen efter en skada i hjärnan?

Kognitiva aktiviteter som resulterar i ökad trötthet, har också föreslagits vara relaterade till en kompensatorisk aktivitet där hjärnan måste arbeta på ett ineffektivt sätt och funktionell MRI (magnetic resonance imaging) har visat på att större områden i hjärnan aktiveras hos mentalt trötta personer jämfört med friska. Detta kan indikera att det finns en förändrad hjärnaktivitet bakom fenomenet mental trötthet.

Förenklad illustration av neuronalt nätverk bestående av nervcellerna A-G (röda) under normala förhållanden (till vänster). Cell A aktiverar B, varefter C och senare D aktiveras. Omgivande astrocyter (blå) känner av nervcellsaktiviteten och interagerar med nervcellerna. Resultatet blir att ett ”specifikt” svar förs vidare.

Efter en hjärnskada (bilden till höger) kan man få en utväxt av ändarna på nervcellsutskotten, s.k. sprouting, vilken resulterar i att nervcell C aktiverar både D och E. Genom glutamat ”spill-over” och på grund av att extracellulära glutamathalten är förhöjd, aktiveras cell G, vilken i sin tur aktiverar cell B. Resultatet blir aktivering av större nervcellskretsar. Dessutom svullnar astrocyterna något och man får en ”ospecifik” signalering i tillägg till den ”specifika”. Bruset är således något ökat. Den ökade svullnaden av gliacellerna bidrar dessutom till att förstärka och bibehålla dessa processer genom begränsning av det extracellulära utrymmet.

Astrocyterna har central roll i glutamatsignaleringen

Glutamat signalerar från en nervcell till nästa genom att det frisätts från nervcellens presynaptiska terminal när en elektrisk impuls passerat axonet. Glutamat utövar därefter sina effekter på nervceller och omkringliggande gliaceller. För att specificiteten och effektiviteten i glutamatsignaleringen ska bli hög, krävs att glutamat tas bort från synapsområdet omedelbart efter att det fullgjort sin signaleringsfunktion.

Det är astrocyterna som ansvarar för borttransporten av glutamat från det extracellulära utrymmet. Astrocyterna har välutvecklade transportproteiner för glutamat, vilka med hög aktivitet och specificitet tar upp glutamat från synapsområdet. Väl inne i astrocyten omvandlas glutamat till glutamin, som inte har någon känd transmittorfunktion och som därför kan skickas tillbaka till nervcellen för att åter omvandlas till glutamat. Man har visat att astrocyterna frisätter glutamin när de registrerar hög nervcellstrafik i glutamatnervcellerna. Genom detta arrangemang har naturen försäkrat en effektiv glutamatsignalering med hög precision och tålighet över tiden.

Astrocyternas utskott omsluter synapsen och astrocyterna bildar stora nätverk av celler

 

Ordinär glutamatsignalering och god kapacitet hos astrocyterna att ta hand om glutamat

Figuren visar aktivitet i del av nätverk ”signalering”. Figuren visar glutamatsignalering från en nervcell till en annan. Överföringen sker via en synaps, som är omgiven av astrocytutskott (blå i figuren). Glutamat frisätts från den presynaptiska (röd, övre) terminalen och påverkar den postsynaptiska (röd, nedre) terminalen. Efter att glutamat (gröna prickar) interagerat med den postsynaptiska terminalens receptorer och signaleringen är avslutad, tas glutamat omhand av astrocytutskotten och omvandlas till glutamin inne i astrocyten. På grund av osmotisk effekt kommer astrocyten att öka något lite i volym. Under normala förhållanden sker hela signaleringen mycket effektivt.

Kraftig glutamatsignalering och god kapacitet hos astrocyterna att ta hand om glutamat

Vid kraftigare glutamattrafik,kan astrocyten behöva hjälp av astrocyter (blå) i närheten. Detta fungerar väl, eftersom astrocyterna är kopplade i stora nätverk.

 

 

Kraftig glutamatsignalering men alltför liten kapacitet hos astrocyterna att ta hand om glutamat

Problem uppstår dock om glutamat-signaleringen är hög, som vid hög mental aktivitet, och astrocyternas kapacitet att ta hand om glutamatet sviktar. Om de dessutom inte kan få hjälp från närbelägna astrocyter (blå), svullnar de.

 


 

En ”dead lock”situation uppstår

Hög mental aktivitet kan, om bortförseln av glutamat är minskad, leda till cellsvullnad och ett tillstånd som skulle kunna liknas vid ”kramp i en muskel”. Tillståndet är låst och lång tid behövs för att återställa signaleringen.

Möjliga orsaker till hjärntrötthet på cellnivå

Man har i experimentella system visat, att skada i nervsystemet leder till minskad förmåga hos astrocyterna att ta hand om glutamat. Man har också påvisat nedreglering av GLT-1 uttrycket i hippocampus och hjärnbarken efter traumatiska hjärnskador och vid inflammatoriska och infektiösa tillstånd i nervsystemet. En sådan minskad förmåga att ta hand om glutamat leder till att halterna glutamat runt nervcellerna ökar. Glutamat i hög koncentration under längre tid kan leda till nervcellsdöd genom att Ca2+ flödar in i nervcellerna och startar program för celldöd. Här koncentrerar vi oss istället på hur neurotransmissionen kan påverkas långt innan nervcellsdöden inträder.

För att glutamattransmissionen ska ske med hög precision krävs att extracellulära glutamatkoncentrationen inte överstiger några få µM. Vid störning i regleringen av extracellulärt glutamat, ökar ”bruset” i signaleringen och precisionen i informationshanteringen minskar. Det är då rimligt att tänka sig att relativt sett mer signaler når upp till hjärnbarken för bearbetning och identifiering helt enkelt för att de avkännande systemen på lägre nivåer inte känner igen informationen och således inte kan avgöra dess natur. Den ständigt varierande informationen uppfattas som delvis ny trots att så inte är fallet. Vi kan ta ljudet från en lågfrekvent fläkt som exempel. Under normala förhållanden uppfattar man inte fläktljudet efter en stund trots att det finns där. Hjärnan låter inte ljudimpulsmönstret nå upp till medvetandet – det ”filtreras bort”. Detta är ändamålsenligt. Hjärnan skulle bli överbelastad om all information tilläts gå vidare upp till hjärnbarken. Vid ökat brus kan man se det som om man inte klarar att stänga av fläktljudet. Hypotetiskt kan en störd reglering av extracellulära glutamatnivåerna vara en neurobiologisk förklaring till den bristande ”filtreringen” av information upp till hjärnans bearbetningcentra efter en hjärnskada.

Om mer information når hjärnbarken för bearbetning, kommer fler och större nervcellskretsar att aktiveras. Vid störd reglering av extracellulärt glutamat, ökar de extracellulära glutamatnivåerna lokalt. Här måste dock betonas att den faktiska glutamatökningen sannolikt är högst begränsad när man ser till fall utan bakomliggande nervcellsskada. Under alla förhållanden kan det vara så att mekanismerna bakom mental uttröttbarhet kan stå på basen av bristande precision i transmissionen snarare än förhöjda extracellulära glutamatnivåer som en risk för cellpåverkan och eventuell celldöd. Den störda regleringen av extracellulärt glutamat kan dock ge upphov till en rad effekter för transmissionen: Astrocyterna ökar sin volym något. Som följd kommer extracellulära volymen att minska vilket ger effekter på koncentrationen och transporten av neuroaktiva ämnen utanför nervcellerna och således på den extracellulära signaleringen mellan cellerna. Cellsvullnad leder också till att cellerna depolariseras något och glutamatupptaget, som är spänningsberoende, minskar ytterligare. Relativ depolarisation leder dessutom till minskad kapacitet hos astrocyterna att ta hand om extracellulärt K+, som frisätts i transmissionen. Resultatet kan bli att extracellulära K+ nivåerna ökar något framför allt om transmissionen är intensiv. Även måttligt förhöjda extracellulära K+ nivåer (8-10mM) har i experimentella system visats hämma nervcellernas frisättning av glutamat.

Vid störning av den extracellulära homeostasen är det troligt att mikrogliacellerna, en annan gliacellstyp, reagerar med bl.a. bildning och frisättning av proinflammatoriska cytokiner såsom TNF-alfa och IL-6. Dessa cytokiner har visats ytterligare hämma astrocyternas kapacitet att ta hand om extracellulärt glutamat.

Vid minskad glutamatupptagskapacitet hos astrocyterna, minskar dessutom mängden tillgängligt glutamat inne i cellerna, varför glutaminbildningen minskar och sekundärt härtill nybildningen av glutamat. Man vet också att glukosupptaget minskar med störd metabolism som följd. Vi ser här flera biokemiska underlag till en minskad transmission, vilket skulle kunna vara det cellulära underlaget till uttröttbarheten.

Denna modell kan förklara varför personen klarar kognitivt krävande arbete en kort stund medan längre tids stimulering skapar metabola förändringar på cellulär nivå, som det tar lång tid att återställa. Vi ska även nämna att det finns andra teorier för uppkomst av uttröttbarhetstillstånd där genetiska, biokemiska, immunologiska, neuroendokrina och autonoma mekanismer och störningar, inklusive sömnstörningar, anses betydelsefulla.

Sidansvarig: Birgitta Johansson|Sidan uppdaterades: 2010-08-09
Dela:

På Göteborgs universitet använder vi kakor (cookies) för att webbplatsen ska fungera på ett bra sätt för dig. Genom att surfa vidare godkänner du att vi använder kakor.  Vad är kakor?